Формат подобных мероприятий стандартный: выступление приглашенных специалистов, которые знакомят присутствующих с актуальной информацией, тенденциями и новинками научного мира. Но на этот раз обыденность нарушила весьма активная дискуссия. Заинтересованными слушателями и активными участниками совещания стали руководители профильных служб фармацевтических предприятий Украины: корпорации «Артериум», ЗАО «Борщаговский химико-фармацевтический завод», ЗАО «Дарница», ОАО «Киевмедпрепарат», ООО «Фарма старт», ООО «Фармацевтическая компания «Здоровье» и др. Среди приглашенных присутствовали директор ГП «Научно-экспертный фармакопейный центр» Александр Гризодуб, заместитель директора департамента фармацевтической деятельности ГН «Государственный фармакологический центр МЗ Украины» Екатерина Жемерева, директор ГП «Центральная лаборатория анализа качества лекарственных средств» Роман Маркин, директор ООО «Международная объединенная лабораторная группа» Екатерина Виноградова и др.

Дискуссия включала ряд вопросов, среди которых — возможность отказа от посерийного рутинного контроля микробиологической чистоты нестерильных лекарственных средств при обеспечении постоянного мониторинга микробного загрязнения оборудования, воздуха, воды, одежды и рук персонала, то есть при функционировании предприятия в условиях GMP. Кроме того, обсуждалась возможность отказа от проведения входного контроля микробиологической чистоты активных фармацевтических ингредиентов и вспомогательных веществ при условии наличия GMP у производителя субстанций и проведения аудита со стороны производителя готовых препаратов. Не остался в стороне и вопрос о необходимости валидировать методики микробиологического контроля при проведении предрегистрационного контроля в государственных лабораториях при условии детального отображения методики в проекте АНД.

Причиной дискуссии стало заявление докладчиков относительно того, что некоторые предприятия могут не предоставлять в пакете регистрационной документации данные о проведении микробиологического контроля лекарственного препарата и его методике. Достаточно сослаться на соответствующую статью Фармакопеи. Речь идет о фармпроизводителях, работающих в соответствии с условиями GMP. Итак, все по порядку.

ТОЧКА ЗРЕНИЯ ПРОМЫШЛЕННИКОВ

Директор по исследованиям и разработкам корпорации «Артериум», руководитель экспертной группы Ассоциации по гармонизации законодательства фармацевтической отрасли с требованиями ВОЗ и ЕС Сергей Сур рассказал о проблемах контроля качества лекарственных средств микробиологическими методами с учетом производства в условиях GMP с точки зрения представителей промышленности.

В советские времена при обеспечении качества лекарственных средств основным методом был посерийный контроль конечного продукта, что в какой-то мере компенсировало отсутствие GMP. Однако вопрос гарантий отсутствия микробной контаминации лекарственного препарата по-прежнему актуален, поскольку:

• при наличии микроорганизмов в нестерильных лекарственных средствах (ЛС) может происходить изменение их состава;

• микроорганизмы в процессе жизнедеятельности могут разрушать основные и вспомогательные активные вещества, а также сами выделять токсичные вещества.

Концептуально при производстве ЛС в условиях GMP происходит регулярный мониторинг всех факторов, влияющих на качество сырья, оборудования, воды, воздуха, стерильности рук и одежды персонала. Если каждое из звеньев обеспечения качества в процессе мониторинга признано соответствующим нормативам GMP, посерийный контроль конечного продукта не нужен, ведь все возможные причины микробной контаминации исключены.

Качество субстанций — наиболее важный аспект качества конечной продукции. В этом отношении концепция GMP предусматривает вполне логичный и закономерный подход: если поставщик работает в соответствии с требованиями GMP и числится надежным — он заслуживает доверия.

Если поставщик надежен, если проведен его аудит, если у поставщика субстанции и вспомогательных веществ действует система обеспечения качества, то GMP допускает проведение входного контроля не в полном объеме. Насколько это важно в наших реальных условиях, легко представить, потому что известно, сколько средств, ресурсов, а главное — времени необходимо для посерийного контроля готовой продукции, исходных субстанций и вспомогательных веществ.

МНЕНИЕ ГФЦ

С докладом «Аспекты микробиологического контроля и обеспечения качества ЛС и их отображение в материалах регистрационного досье» выступила Ольга Баула. Она напомнила, что с 1 января 2006 г. процедура регистрации ЛС приведена в соответствие с европейскими требованиями. В настоящее время требования к отечественным и зарубежным фармпроизводителям при регистрации препаратов едины. Однако проблемы обеспечения качества ЛС можно решить только при взаимодействии регулирующих органов и производителей.

Прежде всего, следует упомянуть приказ № 426 «Об утверждении порядка проведения экспертизы регистрационных материалов на лекарственные средства, которые подаются на государственную регистрацию (перерегистрацию), а также экспертизы материалов на протяжении действия регистрационного свидетельства», который регулирует все сферы регистрации — начиная от заявки и заканчивая предоставлением информации врачу и пациенту в инструкции и маркировке. В дополнение с конца марта действует приказ № 95. С 1 апреля начал действовать приказ № 66, регулирующий проведение клинических испытаний ЛС. Представление их для клинических испытаний регламентируется требованиями к предоставлению регистрационного досье.

Тем не менее, обсуждение изменений в процедуре экспертизы показало, что производители не готовы к новым правилам регистрации и хотели бы по возможности упростить их. К этому имеются некоторые предпосылки. Концептуально все аспекты, касающиеся сфер деятельности Надлежащей производственной практики, находятся в сфере компетенции инспекции по GMP, поэтому в материалах регистрационного досье данные аспекты не отражаются.

Так, регистрационное досье должно содержать сведения только о тех элементах обеспечения качества, которые специфичны для данного препарата. В регистрационном досье нет необходимости описывать многие общие элементы GMP. Досье должно содержать только информацию о специфических для данного ЛС элементах обеспечения качества.

Если обратиться к документам IСH, можно увидеть, что, например, испытания на стерильность, находящиеся в сфере действия правил GMP, могут быть представлены подробной ссылкой на соответствующую Фармакопею. Докладчица привела перевод оригинального текста: «…приведенная методика испытаний на стерильность, также как и все другие фармакопейные методики, применима для того, чтобы дать возможность независимому компетентному органу установить, отвечает ли конкретное лекарственное средство требованиям Фармакопеи». По сути, это и есть ответ на многочисленные претензии со стороны Государственной инспекции по контролю качества ЛС.

Еще один сложный вопрос для наших регуляторных органов — анализ серии. По мнению Ольги Баулы, он может быть исключен из показателей качества, если есть убедительная аргументация, что обеспечена процедура соблюдения микробиологической чистоты, которой должен соответствовать данный препарат.

ВОЗЗРЕНИЕ ФАРМАКОПЕИ

С докладом «Тенденции развития фармакопейных требований к контролю качества ЛС микробиологическими методами» выступила Екатерина Жемерева. Она отметила, что в пятом выпуске Европейской Фармакопеи (ЕФ) произошли существенные изменения в применении многих тестов. Изменения коснулись указаний для условий производства, что почти вернуло ЕФ к тексту 2000 г., где просто говорится о производстве в асептических условиях без указаний на особенности технологии.

Докладчица указала, что ЕФ разрешает не контролировать стерильность: достаточно иметь зафиксированные параметры стерилизации (речь идет только о ЛС, которые стерилизуются в конечной упаковке). Считается, что соблюдение параметров стерилизации гарантирует стерильность конечного продукта. Естественно, важным условием является соблюдение правил GMP и наличие зарегистрированных параметров процесса. Екатерина Жемерева отметила, что разрешение на работу в таких условиях можно получить по согласованию с уполномоченным компетентным органом, однако пока прецедентов (не получения разрешений, а собственно запросов) не было.

Денис Сухинин

Фармацевт Практик REVIEW», май’2006